Лекарства

9 D H L А Б В Г Д Ж З И Й К Л М Н О П Р С Т У Ф Х Ц Ч Ш Э Ю

Лекарства

Гливек

Действующее вещество

Иматиниб* (Imatinib*)
Рекомендуются более актуальные описания:
  • Тарцева
Рекомендуется более полная информация:
  • Иматиниб (ДВ)


Формы выпуска (11)
 
  • капсулы (7)
    • Гливек®     
      капсулы 50 мг; упаковка контурная ячейковая 10 пачка картонная 3; № П N013241/01, 2006-12-29 от Novartis Pharma (Швейцария); производитель: Novartis Pharma Stein AG (Швейцария)
    • Гливек®     
      капсулы 100 мг; упаковка контурная ячейковая 12 пачка картонная 10; код EAN: 7680558079012; № П N013241/01, 2006-12-29 от Novartis Pharma (Швейцария); производитель: Novartis Pharma Stein AG (Швейцария)
    • Гливек®     
      капсулы 100 мг; упаковка контурная ячейковая 12 пачка картонная 15; № П N013241/01, 2006-12-29 от Novartis Pharma (Швейцария); производитель: Novartis Pharma Stein AG (Швейцария)
    • Гливек®     
      капсулы 100 мг; упаковка контурная ячейковая 12 пачка картонная 2; № П N013241/01, 2006-12-29 от Novartis Pharma (Швейцария); производитель: Novartis Pharma Stein AG (Швейцария)
    • Гливек®     
      капсулы 100 мг; упаковка контурная ячейковая 12 пачка картонная 3; № П N013241/01, 2006-12-29 от Novartis Pharma (Швейцария); производитель: Novartis Pharma Stein AG (Швейцария)
    • Гливек®     
      капсулы 100 мг; упаковка контурная ячейковая 12 пачка картонная 4; № П N013241/01, 2006-12-29 от Novartis Pharma (Швейцария); производитель: Novartis Pharma Stein AG (Швейцария)
    • Гливек®     
      капсулы 100 мг; упаковка контурная ячейковая 12 пачка картонная 8; № П N013241/01, 2006-12-29 от Novartis Pharma (Швейцария); производитель: Novartis Pharma Stein AG (Швейцария)
  • таблетки, покрытые оболочкой (4)
    • Гливек®     
      таблетки, покрытые оболочкой 100 мг; упаковка контурная ячейковая 10 пачка картонная 2; № ЛС-001574, 2007-09-20 от Novartis Pharma Stein AG (Швейцария)
    • Гливек®     
      таблетки, покрытые оболочкой 100 мг; упаковка контурная ячейковая 10 пачка картонная 6; код EAN: 4603695000322; № ЛС-001574, 2007-09-20 от Novartis Pharma Stein AG (Швейцария)
    • Гливек®     
      таблетки, покрытые оболочкой 400 мг; упаковка контурная ячейковая 10 пачка картонная 1; № ЛС-001574, 2007-09-20 от Novartis Pharma Stein AG (Швейцария)
    • Гливек®     
      таблетки, покрытые оболочкой 400 мг; упаковка контурная ячейковая 10 пачка картонная 3; код EAN: 4603695000339; № ЛС-001574, 2007-09-20 от Novartis Pharma Stein AG (Швейцария)

Последняя актуализация описания производителем

18.12.2009

Перейти:

  • Состав и форма выпуска
  • Описание лекарственной формы
  • Характеристика
  • Фармакологическое действие
  • Фармакокинетика
  • Фармакодинамика
  • Показания препарата Гливек®
  • Противопоказания
  • Применение при беременности и кормлении грудью
  • Побочные действия препарата Гливек®
  • Взаимодействие
  • Передозировка
  • Способ применения и дозы
  • Особые указания

Латинское название препарата Гливек®

Glivec

АТХ

L01XX28 Иманитиб

Фармакологическая группа

  • Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

Нозологическая классификация (МКБ-10)

  • C26 Злокачественное новообразование других и неточно обозначенных органов пищеварения
  • C44.9 Злокачественные новообразования кожи неуточненной области
  • C78.8 Вторичное злокачественное новообразование других и неуточненных органов пищеварения
  • C79.2 Вторичное злокачественное новообразование кожи
  • C91 Лимфоидный лейкоз [лимфолейкоз]
  • C91.0 Острый лимфобластный лейкоз
  • C92.1 Хронический миелоидный лейкоз
  • C96.2 Злокачественная тучноклеточная опухоль
  • D46 Миелодиспластические синдромы
  • D47.1 Хроническая миелопролиферативная болезнь
  • D72.1 Эозинофилия

Состав и форма выпуска

Капсулы 50 мг 1 капс.
иматиниба мезилат 59,75 мг
(соответствует 50 мг иматиниба)  
вспомогательные вещества: МКЦ, кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, титана диоксид, желатин, железа оксид желтый  

в упаковке контурной ячейковой 10 шт.; в пачке картонной 3 упаковки.

Капсулы 100 мг 1 капс.
иматиниба мезилат 119,5 мг
(соответствует 100 мг иматиниба)  
вспомогательные вещества: МКЦ, кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, титана диоксид, желатин, железа оксид желтый, железа оксид красный  

в упаковке контурной ячейковой 12 шт.; в пачке картонной 2, 3, 4, 8, 10 или 15 упаковок.

Таблетки, покрытые оболочкой, 100 мг 1 табл.
иматиниба мезилат 119,5 мг
(соответствует 100 мг иматиниба)  
вспомогательные вещества: МКЦ, кросповидон, гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, железа оксид желтый, полиэтиленгликоль 400 (макрогол), тальк, железа оксид красный  

в упаковке контурной ячейковой 10 шт.; в пачке картонной 2 или 6 упаковок.

Таблетки, покрытые оболочкой, 400 мг 1 табл.
иматиниба мезилат 478 мг
соответствует 400 мг иматиниба  
вспомогательные вещества: МКЦ, кросповидон, гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, железа оксид желтый, полиэтиленгликоль 400 (макрогол), тальк, железа оксид красный  

в упаковке контурной ячейковой 10 шт.; в пачке картонной 1 или 3 упаковки.

Описание лекарственной формы

Капсулы (50 мг): непрозрачные, размер №3, светло-желтого или оранжево-желтого цвета, с маркировкой «NVR SH» красными чернилами.

Капсулы (100 мг): непрозрачные, размер №1, оранжевого или оранжевого с сероватым оттенком цвета, с маркировкой «NVR SI» красными чернилами.

Содержимое капсул — порошок бело-желтого цвета.

Таблетки (100 мг): покрытые оболочкой от темно-желтого до коричневато-оранжевого цвета, круглые, двояковыпуклые, со скошенными краями, с маркировкой «NVR» на одной стороне и маркировкой «SA» и риской — на другой стороне.

Таблетки (400 мг): покрытые оболочкой от темно-желтого до коричневато-оранжевого цвета, овальные, двояковыпуклые, со скошенными краями, с маркировкой «NVR» на одной стороне и маркировкой «SL» — на другой.

Характеристика

Противоопухолевый препарат, ингибитор протеинтирозинкиназы.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - противоопухолевое.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры Гливека® оценивались в диапазоне доз от 25 до 1000 мг. Фармакокинетические профили анализировались в 1-й день применения, а также при достижении равновесных концентраций иматиниба в плазме на 7-й или 28-й день.

Всасывание. После приема внутрь биодоступность препарата составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации для AUC составляет 40–60%. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы.

При приеме препарата с пищей с высоким содержанием жиров, в сравнении с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение Cmax на 11%, AUC — на 7,4%) и замедление скорости всасывания (удлинение Tmax на 1,5 ч).

Распределение. Около 95% иматиниба связывается с белками плазмы (главным образом с альбумином и кислыми α-гликопротеинами, в незначительной степени — с липопротеинами).

Метаболизм. Иматиниб метаболизируется, главным образом, в печени с образованием основного метаболита (N-деметилированного пиперазинового производного), циркулирующего в системном кровотоке. In vitro метаболит иматиниба обладает фармакологической активностью, сходной с активностью исходного вещества. Значение AUC метаболита составляет 16% от AUC иматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы подобно таковому для иматиниба.

Выведение. После приема одной дозы препарат выводится из организма в течении 7 дней, преимущественно в виде метаболитов (68% — с калом и 13% — с мочой). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% — с калом и 5% — с мочой). T1/2 иматиниба составляет около 18 ч.

При повторных приемах препарата 1 раз/сут фармакокинетические параметры не изменяются, а CSS иматиниба превышает исходную в 1,5–2,5 раза.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов старше 65 лет кажущийся объем распределения (Vd) увеличивается незначительно (на 12%).

Для пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет 8,5 л/ч, а для пациентов с массой тела 100 кг — 11,8 л/ч. Однако эти различия не представляются настолько существенными, чтобы требовалось изменение дозы препарата в зависимости от массы тела пациента.

Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола.

У детей и подростков в возрасте до 18 лет, как и у взрослых, иматиниб быстро всасывается после приема внутрь. AUC в диапазоне доз 260 и 340 мг/м2 сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 и 600 мг соответственно. При сравнении значений AUC(0–24) на 1-й и 8-й дни после повторного приема препарата в дозе 340 мг/м2 1 раз/сут отмечается 1,7-кратная кумуляция иматиниба.

У пациентов с различной степенью нарушения функции печени средние значения AUC не увеличиваются.

При применении иматиниба у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек (Cl креатинина >20 мл/мин) отмечается повышение экспозиции препарата в плазме в 1,5–2 раза, соответствующее увеличению концентрации кислых α-гликопротеинов (основных белков плазмы, связывающихся с иматинибом). Поскольку препарат незначительно выводится почками, клиренс свободного иматиниба был одинаковым для здоровых добровольцев и пациентов с нарушениями функции почек. Корреляции между экспозицией препарата и тяжестью почечных нарушений не выявлено.

Фармакодинамика

Иматиниб оказывает избирательное ингибирующее действие на фермент Bcr-Abl-тирозинкиназу, образующуюся при слиянии участка гена Bcr (breakpoint cluster region) и протоонкогена Abl (Abelson), на клеточном уровне, селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, экспрессирующих Bcr-Abl тирозинкиназу, включая незрелые лейкозные клетки, образующиеся при хроническом миелолейкозе у пациентов с положительной филадельфийской хромосомой и при остром лимфобластном лейкозе.

Иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные из клеток крови больных хроническим миелолейкозом.

Иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей ЖКТ, экспрессирующих тирозинкиназу с мутацией c-Kit рецептора.

Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов или Abl-фрагмента тирозинкиназы может являться причиной развития как миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний, так и гиперэозинофильного синдрома и хронической эозинофильной лейкемии и выбухающей дерматофибросаркомы. Активация c-Kit рецептора тирозинкиназы и рецепторов к факторам роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза. Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках и клеточную пролиферацию, возникающие в результате нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, c-Kit-рецептора и Abl-фрагмента тирозинкиназы.

Показания препарата Гливек®

впервые выявленный хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) у детей и взрослых;

ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза, а также в хронической фазе; терапия первой линии или при неудаче предшествующей терапии интерфероном у детей и взрослых;

впервые диагностированный острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) у взрослых пациентов, положительных по филадельфийской хромосоме (Ph+), в комбинации с химиотерапией;

рецидивирующий или рефрактерный ОЛЛ у взрослых Ph+ пациентов, в качестве монотерапии;

миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов;

системный мастоцитоз у взрослых пациентов с неизвестным c-Kit мутационным статусом или при отсутствии D816V c-Kit мутации;

гиперэозинофильный синдром и/или хроническая эозинофильная лейкемия у взрослых пациентов;

неоперабельные и/или метастатические злокачественные стромальные опухоли ЖКТ у взрослых пациентов;

неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.

Противопоказания

повышенная чувствительность к иматинибу и другим компонентам препарата;

беременность;

период лактации (грудного вскармливания);

детский возраст до 2 лет (эффективность и безопасность до настоящего времени не установлены).

Применение при нарушениях функции печени.Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, пациентам с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени Гливек® следует назначать в минимальной суточной дозе — 400 мг. При развитии нежелательных токсических эффектов дозу препарата необходимо уменьшить. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Применение при нарушениях функции почек.Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек лечение Гливеком® следует начинать с минимальной эффективной дозы — 400 мг 1 раз/сут. Хотя опыт применения Гливека® у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или при проведении регулярной процедуры гемодиализа ограничен, у данной категории больных терапию препаратом также можно начинать с 400 мг 1 раз/сут. С осторожностью следует назначать Гливек® пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано назначение препарата при беременности и в период лактации.

Женщинам детородного возраста во время терапии Гливеком® и как минимум в течение 3 мес после следует применять эффективные методы контрацепции.

Побочные действия препарата Гливек®

На развернутой стадии злокачественных заболеваний оценка нежелательных явлений препарата затруднена из-за целого ряда симптомов, связанных с множественными сопутствующими нарушениями, их прогрессированием и приемом различных ЛС.

У взрослых и детей с хроническим миелолейкозом при длительном ежедневном приеме внутрь Гливек® в целом переносился хорошо. Большинство нежелательных явлений были легкими или умеренно выраженными.

Побочные эффекты были сходными почти у всех больных, получавших Гливек ® по различным показаниям. Однако у пациентов со злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями реже отмечалась миелосупрессия; внутриопухолевые кровотечения наблюдались только у данной группы пациентов. Наиболее частыми нежелательными явлениями, связанными с приемом препарата, были преходящие легкая тошнота, рвота, диарея, миалгии, мышечные судороги, сыпь. Все эти явления легко купировались.

В ходе клинических исследований у пациентов с ХМЛ и неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями отмечались следующие нежелательные явления, перечисленные ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, но <1/10; иногда  — ≥1/1000, но <1/100; редко — ≥1/10000, но <1/1000; очень редко — <1/10000, в т.ч. отдельные сообщения.

Инфекционные заболевания: иногда — сепсис, пневмония 1, герпес простой, герпес опоясывающий, назофарингит, синусит, воспаление подкожной клетчатки, инфекции верхних отделов дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис; редко — микозы.

Со стороны системы кроветворения: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто — панцитопения, фебрильная нейтропения; иногда — тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костно-мозгового кроветворения, эозинофилия, лимфаденопатия; редко — гемолитическая анемия.

Со стороны обмена веществ: часто — анорексия; редко  — дегидратация, гипокалиемия, повышение аппетита, понижение аппетита, повышение концентрации мочевой кислоты в крови (подагра), гипофосфатемия, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия; редко — гиперкалиемия, гипомагниемия.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто  — головная боль2; часто — головокружение, нарушение вкуса, парестезии, гипестезия, бессонница; иногда — геморрагический инсульт, обморок, периферическая невропатия, сонливость, мигрень, нарушение памяти, ишиас, синдром «усталых» ног, тремор, депрессия, тревога, снижение либидо; редко — повышенное внутричерепное давление, судороги, неврит зрительного нерва.

Со стороны органов чувств: часто — отечность век, кровоизлияние в конъюнктиву, синдром сухого глаза, повышение слезоотделения, конъюнктивит, затуманивание зрения; иногда — раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияние в склеру глаза, ретинальные геморрагии, блефарит, макулярный отек, вертиго, шум в ушах, снижение слуха; редко — катаракта, отек диска зрительного нерва, глаукома.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда — ощущение сердцебиения, застойная сердечная недостаточность3, отек легких, тахикардия, приливы, кровоизлияния4; редко — аритмии, фибрилляции предсердий, внезапная остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот, артериальная гипертензия, гематомы, похолодание конечностей, артериальная гипотензия, синдром Рейно.

Со стороны дыхательной системы: часто — носовое кровотечение, диспноэ, кашель; иногда — плевральный выпот5, боли в глотке или гортани, фарингит; редко — плевральная боль, легочный фиброз легочная гипертензия, легочные кровоизлияния.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе6, повышение активности печеночных ферментов; часто — вздутие живота, метеоризм, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, гастрит; иногда — стоматит, изъязвление полости рта, желудочно-кишечные кровотечения 7, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит, гипербилирубинемия, желтуха, гепатит; редко — колит, илеус, воспаление кишечника, печеночная недостаточность, некроз печени8.

Дерматологические реакции: редко — лихеноидный кератоз, красный плоский лишай, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетные боли (в т.ч. миалгии, артралгии, боли в костях9); часто — припухание суставов; иногда — скованность мышц и суставов; редко  — мышечная слабость, артриты.

Со стороны мочевыделительной системы: иногда — острая почечная недостаточность, боли в почках, частое мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы: иногда — гинекомастия, эректильная дисфункция, нарушение менструального цикла, увеличение молочных желез, отек мошонки, меноррагия, боль в сосках, сексуальная дисфункция.

Дерматологические реакции: очень часто — периорбитальные отеки, дерматит, экзема, кожная сыпь; часто — отечность лица, зуд, эритема, сухость кожи, алопеция, ночная потливость; иногда — пустулезная сыпь, петехии, кровоподтеки, повышенное потоотделение, повреждение ногтей, пурпура, гипотрихоз, гиперпигментация кожи, гипопигментация кожи, фолликулит, псориаз; редко — изменение цвета ногтей, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита).

Аллергические реакции: очень часто — фотосенсибилизация; иногда — крапивница, эксфолиативный дерматит, буллезная сыпь; редко — ангионевротический отек, многоформная эритема, лейкоцитокластический васкулит, синдром Стивенса- Джонсона; очень редко — анафилактический шок.

Прочие: очень часто — задержка жидкости, отеки, повышенная утомляемость, увеличение массы тела; часто — слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь, снижение массы тела; иногда — боль в груди, общее недомогание, повышение концентраций в крови ЩФ, креатинина, КФК, ЛДГ; очень редко — повышение уровня амилазы в плазме крови.

При применении Гливека® у пациентов с ХМЛ и неоперабельным и/или метастатическим злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями в клинической практике, и в ходе клинических исследований у пациентов с другими заболеваниями отмечались нежелательные явления, перечисленные ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, но <1/10; иногда — ≥1/1000, но <1/100; редко  — ≥1/1000, но <1/1000; очень редко — <1/10000, в т.ч. связь между применением препарата и данными нежелательными явлениями не установлена (размер популяции пациентов неизвестен).

Со стороны ЦНС: иногда — отек мозга.

Со стороны органов чувств: редко — кровоизлияния в стекловидное тело.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда — тромбозы/эмболии; редко — перикардит, тампонада сердца; очень редко — анафилактический шок.

Со стороны дыхательной системы: иногда — острая дыхательная недостаточность10, интерстициальная пневмония.

Со стороны пищеварительной системы: иногда — илеус/кишечная непроходимость, кровотечения из гастроинтестинальной опухоли/некроз, гастроинтестинальная перфорация11; редко — дивертикулит.

Со стороны костно-мышечной системы: редко — аваскулярный некроз/некроз головки бедренной кости.

1 пневмония наиболее часто отмечалась у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельным и/или метастатическим злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями.

2 головная боль наиболее часто отмечалась у пациентов с неоперабельным и/или метастатическим злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями.

3 нежелательные явления со стороны сердца, включая застойную сердечную недостаточность, чаще отмечались у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе (продолжительность наблюдения — 1 год).

4 приливы наиболее часто отмечались у пациентов с неоперабельным и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями; кровотечения (гематомы, геморрагии) наиболее часто отмечались у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельным и/или метастатическим злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями.

5 плевральный выпот чаще отмечался у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с ХМЛ в хронической фазе (продолжительность наблюдения — 1 год).

6,7 боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения наиболее часто отмечались у пациентов с неоперабельным и/или метастатическим злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями.

8 сообщалось об отдельных случаях развития печеночной недостаточности и некроза печени.

9 мышечно-скелетные боли (в т.ч. миалгии, артралгии, боли в костях) чаще отмечались у пациентов с ХМЛ по сравнению с пациентами с неоперабельным и/или метастатическим злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями.

10 имеются отдельные сообщения о развитии выраженной острой дыхательной недостаточности с летальным исходом у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями, выраженной нейтропенией и другими серьезными сопутствующими заболеваниями.

11 сообщалось об отдельных случаях развития гастроинтестинальных перфораций с летальным исходом.

Взаимодействие

При одновременном применении Гливека® с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4 (в т.ч. кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин), возможно замедление метаболизма иматиниба и увеличение его концентрации в плазме крови. Необходима осторожность при сочетанном применении Гливека® с препаратами-ингибиторами изоферментов CYP3A4.

Напротив, одновременное применение препаратов, являющихся индукторами CYP3A4 (например дексаметазона, фенитоина, фосфенитоина, рифампицина, фенобарбитала или препаратов зверобоя продырявленного, карбамазепина, окскарбазепина, примидона), может привести к усилению метаболизма иматиниба и снижению его концентрации в плазме.

При одновременном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение Cmax и AUC симвастатина в 2 и 3,5 раза соответственно, что является следствием ингибирования CYP3A4 иматинибом. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении Гливека® и препаратов, являющихся субстратами CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например, циклоспорин, пимозид).

Гливек® может увеличивать сывороточные концентрации других препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (триазоло-бензодиазепины, дигидропиридин, блокаторы кальциевых каналов, большинство ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы).

Иматиниб также ингибирует CYP2C9 и CYP2С19 in vitro.

Удлинение ПВ наблюдалось при сочетанном применении с варфарином. При одновременном назначении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг протромбинового времени в начале и конце терапии Гливеком®, а также при изменении режима дозирования Гливека®. Альтернативно следует рассмотреть вопрос об использовании низкомолекулярных производных гепарина.

При комбинации Гливека® с химиотерапевтическими препаратами в высоких дозах возможно развитие транзиторной печеночной токсичности в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии.

При комбинации иматиниба и режимов химиотерапии, которые потенциально могут вызывать нарушения функции печени, следует предусмотреть контроль функции печени.

In vitro Гливек® ингибирует изофермент CYP2D6 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует CYP3A4.

При применении Гливека® в дозе 400 мг 2 раза/сут вместе с метопрололом, субстратом изофермента CYP2D6, отмечается умеренное снижение метаболизма метопролола, сопровождающееся повышением Cmax и AUC приблизительно на 21%. Учитывая умеренное усиление эффектов препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2D6 (например метопролола), при их совместном применении с Гливеком®, не требуется изменения режима дозирования.

In vitro Гливек® ингибирует О-глюкоронидацию парацетамола/ацетаминофена. Описан случай развития у пациента острой печеночной недостаточности с летальным исходом при одновременном применении Гливека® и парацетамола. Следует соблюдать осторожность при назначении Гливека® вместе с парацетамолом/ацетаминофеном.

Передозировка

Имеются сообщения об отдельных случаях передозировки препарата.

Симптомы: в одном случае при приеме Гливека® в дозе 1200 мг в течение 6 дней у пациента с ХМЛ в фазе бластного криза отмечены: повышение уровня креатинина в сыворотке 1-й степени, асцит 2-й степени, повышение активности печеночных трансаминаз, увеличение уровня билирубина 3-й степени. Также имеется сообщение о развитии сильных мышечных судорог после приема Гливека в дозе 1600 мг /сут в течение 6 дней. После временного прекращения терапии препаратом данные явления исчезали.

Лечение: рекомендуется медицинское наблюдение и симптоматическая терапия. Антидот к Гливеку® неизвестен.

Способ применения и дозы

Внутрь, во время еды, запивая полным стаканом воды. Дозы 400 и 600 мг/сут следует принимать в 1 прием; суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приема — по 400 мг утром и вечером.

Пациентам, не имеющим возможности проглотить таблетку или капсулу целиком, (например детям) препарат можно принимать в разведенном виде; таблетки или содержимое капсул разводят водой или яблочным соком. Необходимое количество таблеток или содержимого капсул помещают в стакан, заливают жидкостью (приблизительно 50 мл жидкости для таблеток 100 мг и 100 мл — для таблеток 400 мг) и размешивают ложкой; в результате образуется суспензия. Получившуюся суспензию следует принимать внутрь сразу после приготовления.

При хроническом миелолейкозе (ХМЛ) рекомендуемая доза Гливека® зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу ХМЛ доза составляет 400 мг/сут; в фазу акселерации и при бластном кризе — 600 мг/сут. Препарат следует принимать 1 раз/сут.

Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.

При отсутствии выраженных побочных эффектов, нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с лейкозом, возможно повышение дозы с 400 до 600 или 800 мг у пациентов в хронической фазе заболевания, и с 600 до 800 мг/сут у пациентов в фазе акселерации и при бластном кризе. Такое повышение дозы может быть необходимо при прогрессировании ХМЛ (на любой стадии), при отсутствии удовлетворительного гематологического ответа после 3 мес лечения, цитогенетического ответа через 12 мес терапии или при утрате ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа.

Расчет режима дозирования у детей старше 2 лет основывается на площади поверхности тела. Дозы 340 мг/м2/сут рекомендуются у детей с хронической фазой ХМЛ и фазой акселерации. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата можно принимать одномоментно или разделить на 2 равных приема — утром и вечером.

При Ph+ остром лимфобластном лейкозе рекомендуемая доза Гливека составляет 600 мг/сут.

При миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях рекомендуемая доза Гливека® составляет 400 мг/сут.

При неоперабельных и/или метастатических злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолях рекомендуемая доза Гливека составляет 400 мг/сут. При отсутствии побочных эффектов препарата и недостаточном ответе возможно увеличение суточной дозы Гливека® с 400 до 600 или до 800 мг.

При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию Гливеком® следует прекратить.

При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме рекомендуемая доза Гливека составляет 800 мг/сут.

При системном мастоцитозе при отсутствии D816V c-Kit мутации рекомендуемая доза Гливека® составляет 400 мг/сут. При неизвестном мутационном статусе и недостаточной эффективности предыдущей терапии рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут.

При системном мастоцитозе, обусловленном аномальной FIP1L1-PDGFR α-тирозинкиназой, образующейся в результате слияния генов Fip like1 и PDGFR, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг/сут. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут.

При гиперэозинофильном синдроме и/или хронической эозинофильной лейкемии (ГЭС/ХЭЛ) у взрослых пациентов рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут. У больных с ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR α-тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг/сут. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут.

Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, пациентам с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени Гливек® следует назначать в минимальной суточной дозе — 400 мг. При развитии нежелательных токсических эффектов дозу препарата необходимо уменьшить. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек лечение Гливеком® следует начинать с минимальной эффективной дозы — 400 мг 1 раз/сут. Хотя опыт применения Гливека® у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или при проведении регулярной процедуры гемодиализа ограничен, у данной категории больных терапию препаратом также можно начинать с 400 мг 1 раз/сут.

При непереносимости Гливека® начальная доза препарата может быть снижена, при недостаточной эффективности — увеличена.

У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования препарата.

Коррекция режима дозирования при развитии негематологических побочных эффектов препарата

При развитии любого серьезного негематологического побочного эффекта, связанного с приемом препарата, терапию следует прервать до разрешения ситуации. Затем лечение может быть возобновлено в дозе, зависящей от тяжести наблюдавшегося побочного эффекта.

При увеличении концентрации билирубина и повышении активно