Лекарства

9 D H L А Б В Г Д Ж З И Й К Л М Н О П Р С Т У Ф Х Ц Ч Ш Э Ю

Лекарства

Рибомустин

Действующее вещество

Бендамустин* (Bendamustine*)

Формы выпуска (6)
 
  • порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий (6)
    • Рибомустин       
      порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 100 мг; флакон (флакончик) пачка картонная 1; № ЛСР-006546/10, 2010-07-08 от Astellas Pharma Europe B.V. (Нидерланды); производитель: Laboratoires Thissen (Бельгия); упаковщик: Temmler Werke GmbH (Германия)
    • Рибомустин     
      порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 100 мг; флакон (флакончик) пачка картонная 5; № ЛСР-006546/10, 2010-07-08 от Astellas Pharma Europe B.V. (Нидерланды); производитель: Laboratoires Thissen (Бельгия); упаковщик: Temmler Werke GmbH (Германия)
    • Рибомустин     
      порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 25 мг; флакон (флакончик) пачка картонная 1; № ЛСР-006546/10, 2010-07-08 от Astellas Pharma Europe B.V. (Нидерланды); производитель: Laboratoires Thissen (Бельгия); упаковщик: Temmler Werke GmbH (Германия)
    • Рибомустин     
      порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 25 мг; флакон (флакончик) пачка картонная 5; № ЛСР-006546/10, 2010-07-08 от Astellas Pharma Europe B.V. (Нидерланды); производитель: Laboratoires Thissen (Бельгия); упаковщик: Temmler Werke GmbH (Германия)
    • Рибомустин     
      порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 25 мг; флакон (флакончик) пачка картонная 10; № ЛСР-006546/10, 2010-07-08 от Astellas Pharma Europe B.V. (Нидерланды); производитель: Laboratoires Thissen (Бельгия); упаковщик: Temmler Werke GmbH (Германия)
    • Рибомустин     
      порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 25 мг; флакон (флакончик) пачка картонная 20; № ЛСР-006546/10, 2010-07-08 от Astellas Pharma Europe B.V. (Нидерланды); производитель: Laboratoires Thissen (Бельгия); упаковщик: Temmler Werke GmbH (Германия)
Рибомустин

Последняя актуализация описания производителем

14.09.2011

Перейти:

  • Состав и форма выпуска
  • Описание лекарственной формы
  • Характеристика
  • Фармакологическое действие
  • Фармакокинетика
  • Фармакодинамика
  • Показания препарата Рибомустин
  • Противопоказания
  • Побочные действия препарата Рибомустин
  • Взаимодействие
  • Передозировка
  • Способ применения и дозы
  • Особые указания
  • Условия отпуска из аптек

АТХ

L01AA09 Бендамустин

Фармакологическая группа

  • Алкилирующие средства

Нозологическая классификация (МКБ-10)

  • C85.9 Неходжкинская лимфома неуточненного типа
  • C91.1 Хронический лимфоцитарный лейкоз

Состав и форма выпуска

Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 1 фл.
активное вещество:  
бендамустина гидрохлорид 25 мг
  100 мг
вспомогательные вещества: маннитол  

дозировка 25 мг: во флаконах из коричневого стекла I типа объемом 26 мл с резиновой пробкой и развальцованным съемным алюминиевым колпачком, предназначенным только для однократного использования, по 55 мг лиофилизированного порошка; в пачке картонной 1, 5, 10 или 20 флаконов.

дозировка 100 мг: во флаконах из коричневого стекла I типа объемом 60 мл с резиновой пробкой и развальцованным съемным алюминиевым колпачком, предназначенным только для однократного использования, по 220 мг лиофилизированного порошка; в пачке картонной 1 или 5 флаконов.

Описание лекарственной формы

Лиофилизированный порошок белого цвета, микрокристаллический.

Характеристика

Противоопухолевый препарат с бифункциональной алкилирующей активностью.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - алкилирующее, противоопухолевое.

Фармакокинетика

Распределение

После однократной 30-минутной в/в инфузии бендамустина в дозе 120 мг/м2 бета-фаза элиминации (T1/2β) составляет 28,3 мин. Vd при 30-минутной в/в инфузии составляет 19,3 л, при последующем систематическом введении и достижении CSS Vd — от 15,8 до 20,5 л. В системном кровотоке бендамустин активно связывается с белками плазмы (>95%), главным образом с альбумином.

Способность бендамустина к связыванию с белками плазмы крови не нарушается при низких концентрациях альбумина в плазме крови у пациентов в возрасте старше 70 лет и при поздних стадиях опухолей.

Метаболизм

Бендамустина гидрохлорид метаболизируется преимущественно в печени. Основным путем выведения бендамустина гидрохлорида из организма является его гидролиз с образованием моногидрокси- и дигидроксибендамустина. В образовании гамма-гидроксибендамустина (М3) и N-десметилбендамустина (М4) в печени задействован изофермент CYP1А2 цитохрома Р450. In vitro бендамустин не ингибирует CYP1А4, CYP2С9/10, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4.

Элиминация и экскреция

Среднее значение общего Cl после 30-минутной в/в инфузии препарата 12 субъектам в дозе 120 мг/м2 составило 639,4 мл/мин. Около 20% введенной дозы препарата экскретировалось почками на протяжении 24 ч.

Количество экскретируемого с почками неизмененного бендамустина и его метаболитов располагается в порядке убывания следующим образом: моногидроксибендамустин > бендамустин > дигидроксибендамустин > окисленный метаболит > N-десметилбендамустин. С желчью выводятся преимущественно полярные метаболиты.

Фармакокинетика у различных групп пациентов

Пациенты с нарушенной функцией печени: при 30–70% опухолевом поражении печени и незначительно сниженной функцией печени (сывороточный билирубин <1,2 мг/дл), фармакокинетика не имела значимых различий от таковой у пациентов с нормальной функцией печени и почек в отношении Cmax, Tmax, AUC, T1/2, Vd и выведения.

Пациенты с нарушением функции почек: фармакокинетические параметры у пациентов с Cl креатинина >10 мл/мин, в т.ч. находящихся на диализе, не отличались существенно от таковых у пациентов с нормальной функцией почек в отношении Cmax, Tmax, AUC, T1/2, Vd и выведения.

Пожилые пациенты: пациенты старше 84 лет не включались в исследование фармакокинетики бендамустина, у лиц старше 18 и младше 84 лет фармакокинетические параметры значимо не различались.

Не обнаружено различий в фармакокинетике в зависимости от расы.

Фармакодинамика

Механизм действия преимущественно связан с образованием перекрестных сшивок молекул одноцепочечной и двухцепочечной ДНК вследствие алкилирования. В результате этого нарушается матричная функция ДНК и ее синтез. Существуют также данные о том, что бендамустин обладает дополнительными антиметаболическими свойствами (эффектом пуринового аналога).

Антинеопластический эффект бендамустина был подтвержден в многочисленных исследованиях in vitro на различных опухолевых клеточных линиях (рак молочной железы, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легкого, рак яичников и различные виды лейкоза, а также рак толстой кишки, меланома, почечноклеточная карцинома, злокачественные новообразования предстательной железы и головного мозга) и in vivo — на различных экспериментальных моделях опухолей (меланома, рак молочной железы, саркома, лимфома, лейкоз и мелкоклеточный рак легкого). Бендамустин не демонстрирует или демонстрирует лишь в незначительной степени перекрестную резистентность в человеческих опухолевых клеточных линиях с различными механизмами устойчивости.

Это частично объясняется взаимодействием с ДНК, которое, по сравнению с другими алкилирующими средствами, длится дольше (например, была обнаружена только частичная перекрестная резистентность с другими алкилирующими средствами, такими как циклофосфамид, кармустин или цисплатин). Кроме того, в клинических исследованиях было обнаружено, что не существует полной перекрестной резистентности между бендамустином и антрациклинами или алкилатами.

Показания препарата Рибомустин

хронический лимфоцитарный лейкоз (эффективность применения в терапии 1-й линии по сравнению с другими химиопрепаратами, кроме хлорамбуцила, не была установлена);

индолентные неходжкинские лимфомы в монотерапии у пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование на фоне или в течение 6 мес после окончания терапии с включением ритуксимаба и в комбинированной терапии в качестве терапии 1-й линии.

Противопоказания

гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных компонентов или их непереносимость;

беременность;

лактация;

умеренная и выраженная печеночная недостаточность;

желтуха;

количество нейтрофилов менее 1500/мкл и/или тромбоцитов менее 75000/мкл;

хирургические вмешательства менее чем за 30 дней до начала терапии;

инфекции, особенно сопровождающиеся лейкоцитопенией;

детский возраст (отсутствие данных по эффективности и безопасности).

С осторожностью:

легкая печеночная недостаточность;

нарушение функции почек.

Пациенты с наличием в анамнезе серьезных кардиологических заболеваний (инфаркт миокарда, эпизоды ишемии, аритмия) нуждаются в тщательном мониторинге водно-электролитного баланса, в особенности калия, и контроле ЭКГ в процессе терапии Рибомустином.

Побочные действия препарата Рибомустин

При анализе данных по безопасности в зависимости от пола или расы не было выявлено клинически значимых различий.

Нежелательные реакции перечислены по частоте их регистрации в соответствии со следующей градацией: часто — от ≥1/100 до <1/10; нечасто — от ≥1/1000 до <1/100; редко — от ≥1/10000 до <1/1000; частота неизвестна (имеющиеся данные не позволяют определить частоту).

Со стороны органов кроветворения и крови: очень часто — лейкопения, нейтропения, лимфоцитопения, анемия, тромбоцитопения; часто — кровотечения; очень редко — гемолиз.

Со стороны системы пищеварения: очень часто — тошнота, рвота, анорексия, воспаление слизистых оболочек ЖКТ, боль в животе, диспепсия; часто — диарея, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, концентрации билирубина; очень редко — геморрагический эзофагит, желудочно-кишечное кровотечение.

Со стороны ССС: часто — аритмия, тахикардия, снижение АД; нечасто — выпот в полости перикарда; редко — острая сосудистая недостаточность; очень редко — инфаркт миокарда, сердечно-легочная недостаточность, флебит.

Со стороны дыхательной системы: часто — нарушение функции дыхания, кашель, одышка, свистящее дыхание, назофарингит; очень редко — фиброз легких, первичная атипичная пневмония.

Co стороны нервной системы: очень часто — головная боль, головокружение, бессонница; часто — нарушение вкуса, тревожность, депрессия; редко — повышенная сонливость, афония; очень редко — парестезия, периферическая сенсорная нейропатия, антихолинергический синдром, атаксия, энцефалит.

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто — алопеция; часто — кожная сыпь, кожный зуд, сухость кожи, повышенная ночная потливость, гипергидроз; очень редко — эритема, дерматит, зуд, макулопапулезная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — боль в спине; часто — артралгия, боль в конечностях и костях.

Со стороны иммунной системы: часто — реакции гиперчувствительности (аллергический дерматит, крапивница); редко — анафилактические/анафилактоидные реакции; очень редко — анафилактический шок.

Со стороны репродуктивной системы: часто — аменорея; очень редко — бесплодие.

Местные реакции: часто — боль в месте инъекции, эритема; редко — некроз окружающих тканей.

Прочие: очень часто — повышение температуры тела, озноб, усиление болей, слабость, повышенная усталость, снижение массы тела, дегидратация, присоединение вторичных инфекций, гиперурикемия; часто — периферические отеки, гипокалиемия; редко — сепсис; очень редко — синдром лизиса опухоли.

Взаимодействие

Никаких специальных исследований лекарственных взаимодействий не проводилось. Активные метаболиты бендамустина — гамма-гидроксибендамустин (М3) и N-десметил-бендамустин (М4) — образуются под действием Р450 CYP1А2. Ингибиторы CYP1А2 (например флувоксамин, ципрофлоксацин) потенциально могут увеличить концентрацию бендамустина и уменьшить концентрацию активных метаболитов в плазме крови. Индукторы CYP1A2 (например омепразол, курение) потенциально могут уменьшить плазменные концентрации бендамустина и увеличить концентрацию его активных метаболитов в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ингибиторов или индукторов CYP1A2 или рассмотреть возможность альтернативного лечения.

Бендамустин в комбинации с другими миелосупрессивными препаратами усиливает эффект подавления костного мозга и токсические свойства. Как и другие цитостатики, бендамустин подавляет выработку антител, усиливая риск инфекции при вакцинации.

Передозировка

Симптомы: при применении максимальной однократной дозы 280 мг/м2 у пациентов на 7–21-й день наблюдались нарушения на ЭКГ, включая удлинение интервала QT, синусовую тахикардию, изменения сегмента ST и зубца Т и блокаду передней ветви левой ножки пучка Гиса.

Лечение: специфический антидот неизвестен. В случае возможной передозировки следует тщательно наблюдать за пациентом, включая мониторинг гематологических показателей и показателей ЭКГ. Лечение симптоматическое. Диализ малоэффективен.

Способ применения и дозы

В/в.

При индивидуальном подборе дозы следует руководствоваться данными специальной литературы.

Хронический лимфоцитарный лейкоз

Рибомустин 100 мг/м2 в/в в виде 30-минутной инфузии в 1-й и 2-й дни каждого 28 дневного цикла (до 6 циклов).

В случае развития гематологической токсичности 3–4-й степени или негематологической токсичности ≥2-й степени выраженности введение Рибомустина должно быть отложено как минимум до восстановления показателей абсолютного количества нейтрофилов ≥1000/мкл и количества тромбоцитов ≥75000/мкл и/или снижения степени выраженности негематологической токсичности до 1-й степени и менее.

Модификация доз при гематологической токсичности: при развитии токсичности 3–4-й степени доза препарата при последующих циклах должна быть снижена до 50 мг/м2. В случае повторного возникновения гематологической токсичности 3–4-й степени доза препарата должна быть снижена до 25 мг/м2.

Модификация доз при негематологической токсичности: при клинически выраженных признаках 3–4-й степени токсичности дозу Рибомустина при последующих циклах следует снизить до 50 мг/м2.

Неходжкинская лимфома

Монотерапия. Рибомустин 120 мг/м2 в виде 60-минутной инфузии в 1-й и 2-й дни каждого 21-дневного цикла (до 8 циклов).

Модификация доз при гематологической токсичности: при развитии токсичности 4-й степени доза препарата при последующих циклах должна быть снижена до 90 мг/м2. В случае повторного возникновения гематологической токсичности 4-й степени доза препарата должна быть снижена до 60 мг/м2.

Модификация доз при негематологической токсичности: при развитии токсичности 3–4-й степени дозу Рибомустина при последующих циклах следует снизить до 90 мг/м2. В случае повторного возникновения негематологической токсичности 3–4-й степени доза препарата должна быть снижена до 60 мг/м2.

Комбинированная терапия. Рибомустин в дозе 60 мг/м2 поверхности тела в/в в виде 30-минутной инфузии ежедневно с 1-й по 5-й дни, винкристин в/в в 1-й день, преднизолон 100 мг/м2 в/в ежедневно с 1-й по 5-й дни каждого 21-дневного цикла.

Применение у пациентов с нарушением функции печени

На основании фармакокинетических данных нет необходимости в коррекции дозы при концентрации билирубина в сыворотке крови <1,2 мг/дл. При легкой степени печеночной недостаточности препарат следует применять с осторожностью. При умеренной (активность АЛТ и/или ACT в 2,5–10 раз выше ВГН или концентрация сывороточного билирубина выше ВГН в 1,5–3 раза) или тяжелой печеночной недостаточности (концентрация билирубина в сыворотке крови выше ВГН более чем в 3 раза) бендамустин применять нельзя.

Применение у пациентов с нарушением функции почек

На основании фармакокинетических данных нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с Cl креатинина >10 мл/мин.

Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий

Содержимое флакона 25 мг разводят в 10 мл воды для инъекций и встряхивают до полного растворения.

Содержимое флакона 100 мг разводят в 40 мл воды для инъекций и встряхивают до полного растворения.

Полученный бесцветный прозрачный концентрат содержит 2,5 мг/мл бендамустина. После 5–10-минутной экспозиции необходимая доза Рибомустина растворяется в 500 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инфузии. Химическая и физическая стабильность данного раствора сохраняется на протяжении 5 ч при комнатной температуре и 5 дней при хранении в холодильнике.

С микробиологической точки зрения препарат следует вводить сразу же после приготовления раствора, если метод разведения не исключает возможности его микробного обсеменения. Если готовый к использованию препарат не вводится сразу же после приготовления, ответственность за время и условия хранения готового раствора несет приготовившее его лицо.

Особые указания

Лечение Рибомустином следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

На фоне терапии следует регулярно, как минимум 1 раз в неделю, контролировать показатели периферической крови и показатели активности печеночных ферментов.

Снижение лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов, как правило, наблюдается на 14–20-й день, восстановление — через 3–5 нед.

При использовании Рибомустина отмечено изменение функции почек, поэтому во время лечения необходимо обеспечить тщательный мониторинг функции почек.

В случае экстравазации инфузию следует немедленно прекратить с последующим охлаждением места введения и поднятием руки, где произошла экстравазация. Оставшийся препарат должен быть введен в другую вену.

Бендамустин обладает тератогенным и мутагенным действием. Пациентам на фоне терапии и как минимум в течение 6 мес после его окончания следует использовать надежные методы контрацепции. Мужчинам рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы до начала лечения в связи с риском бесплодия, обусловленным применением данного препарата. При попадании на кожу и слизистые оболочки необходимо промыть их водой с мылом.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения препарата Рибомустин

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.

Срок годности препарата Рибомустин

3 года

Синонимы нозологических групп

Рубрика МКБ-10 Синонимы заболеваний по МКБ-10
C91.1 Хронический лимфоцитарный лейкоз B-клеточный ХЛЛ
B-клеточный хронический лимфолейкоз
ХЛЛ
Хронический B-клеточный лимфолейкоз
Хронический гранулоцитарный лейкоз
Хронический лейкоз
Хронический лимфобластный лейкоз
Хронический лимфолейкоз с опухолевидными разрастаниями
C85.9 Неходжкинская лимфома неуточненного типа Неходжкинская лимфома
Неходжкинские злокачественные лимфомы
Неходжкинские лимфомы

Синонимы фармгрупп

Фармгруппа Синонимы фармгруппы
0010 Алкилирующие средства Алкилирующие вещества
Алкилирующие вещества, производные бис-(β-хлорэтил)-амина
Алкилирующие вещества, производные нитрозомочевины и триазены
Алкилирующие вещества, эфиры дисульфоновых кислот (алкилсульфонаты)
Противоопухолевое средство
Противоопухолевое средство, алкилирующее соединение
Противоопухолевое средство, алкилирующее средство
Противоопухолевые препараты, алкилирующие средства
Противоопухолевые средства, алкилирующие соединения
Противоопухолевые средства, алкилирующие средства
Противоопухолевый препарат, алкилирующее средство
Соединения, содержащие группы этиленимина и этилендиамина
Цитостатические средства